...

" Als je intracellulaire Staphylococcus aureus blootstelt aan antibiotica, slaag je er nooit in de bacterie volledig uit te roeien. Zelfs als je zeer krachtige antibiotica in zeer hoge concentratie gebruikt, blijft er nog altijd een kleine haard van intracellulaire bacteriën bestaan waar je geen vat op hebt. We hebben ontdekt hoe dat komt", legt prof. Françoise Van Bambeke van het Louvain Drug Research Institute van de UCLouvain uit.1 De studie is de vrucht van een internationale samenwerking met vorsers van het Institut Pasteur in Parijs, een onderzoekster in Duitsland en een onderzoeker in Estland. Wat hebben ze gedaan? Frédéric Peyrusson en Tiep Khac Nguyen, doctorandi in het team van prof. Van Bambeke, hebben daarvoor een recente techniek gebruikt die ervoor zorgt dat Staphylococcus aureus een fluorescerend eiwit tot expressie brengt. Als de bacterie zich blijft vermenigvuldigen, wordt het eiwit verdeeld tussen de dochterbacteriën zodat het fluorescentiesignaal stilaan uitdooft. Maar als de bacterie zich niet meer vermenigvuldigt, blijft het signaal geconcentreerd in de moederbacterie. "Met die techniek hebben we kunnen aantonen dat de bacteriën die nog in leven waren na een behandeling met antibiotica, de bacteriën waren die geen celdeling hadden ondergaan. Met andere woorden, die bacteriën waren dus in een soort slaaptoestand gegaan: ze leefden nog (op een petrischaal begonnen ze weer te groeien), maar in de intracellulaire omgeving die werd blootgesteld aan antibiotica, vermenigvuldigden ze zich niet." Wat zijn de onderliggende mechanismen? "Dankzij analyse van het transcriptoom (onderzoek van de genexpressie) hebben we aangetoond dat de bacteriën alle genen die te maken hebben met een normaal metabolisme (synthese van eiwitten, de wand,...) zeer sterk vertraagden. Dat kan verklaren waarom ze niet gevoelig zijn voor antibiotica. Antibiotica kunnen immers maar werken als die synthesemechanismen actief zijn. Interessant is voorts dat de bacteriën andere metabole wegen activeren, vooral de wegen die reageren op stress. Daardoor voelen ze dat het antibioticum nog altijd in de buurt is", zegt ze. Dat heeft twee gevolgen. "Als je de behandeling met antibiotica stopzet, voelen de bacteriën de stress in hun omgeving niet meer. Ze keren dan terug hun initiële toestand en beginnen zich te vermenigvuldigen. Daardoor zou de infectie dus weer kunnen opflakkeren. Zoals een schakelaar, en dat ongeacht de aard van het antibioticum. Als je de bacterie blootstelt aan een eerste antibioticum, zal ze bestand zijn tegen alle andere antibiotica." "Vrij ontrustend is voorts de volgende vaststelling: als je de respons op stress in bacteriën in gang zet, kunnen bepaalde resistentiemechanismen worden geactiveerd. Dat zijn we momenteel nog aan het onderzoeken, aldus Françoise Van Bambeke. Die bacteriën zouden dus niet alleen inslapen, waardoor ze niet meer reageren op antibiotica, maar als de druk wordt gehandhaafd, zouden ze gemakkelijker resistent kunnen worden." Het betreft dus twee verschillende mechanismen. Bij tolerantie verdraagt de bacterie de aanwezigheid van het antibioticum, maar vermenigvuldigt ze zich niet meer. Ze ligt als het ware te slapen. Dat fenomeen is volledig omkeerbaar in tegenstelling tot resistentie. Een bacterie die resistent wordt, ontwikkelt een mechanisme waardoor ze ongevoelig wordt voor een antibioticum. De bacterie zal zich dus blijven vermenigvuldigen, ook in aanwezigheid van het antibioticum. Blootstelling aan antibiotica is niet de enige stresserende factor voor bacteriën. Ze moeten ook optornen tegen de immuuncellen, die net tot doel hebben bacteriën uit te schakelen. "We hebben aangetoond dat als de immuuncellen verzwakt zijn (bijv. bij immunogedeprimeerde patiënten of in bepaalde weefsels zoals de hartcellen bij endocarditis en de botcellen bij osteomyelitis), de verdediging tegen bacteriën niet meer hun hoofdtaak is. Ze kunnen de bacteriën intracellulair aanvaarden, maar beschikken niet meer over zeer krachtige verdedigingsmechanismen. In die cellen hebben we een synergie vastgesteld tussen de stress vanwege de cel en de stress vanwege het antibioticum. Dat alles opent interessante sporen voor onderzoek. "We hebben de oorzaak van een recidief van bepaalde Staphylococcus aureus-infecties ontrafeld en we hebben aangetoond dat bepaalde metabole wegen in bacteriën die liggen te slapen, uitdoven, terwijl andere net worden geactiveerd. Dat zou ons op het spoor kunnen zetten van geneesmiddelen die specifiek op die wegen zouden inwerken. Je zou het antibioticum bijvoorbeeld kunnen combineren met een geneesmiddel dat het "inslapen" van de bacteriën verhindert, zodat ze gevoelig blijven voor antibiotica." "Enkele laboratoria hebben al geneesmiddelen ontdekt die persistentie verhinderen, maar die werden nog niet uitgetest in intracellulaire modellen. Het onderzoek staat nog maar in zijn kinderschoenen." De groep van Françoise Van Bambeke zou graag ook andere bacteriën onderzoeken. "Er zijn geen redenen om aan te nemen dat een soortgelijk fenomeen niet zou plaatsvinden bij andere bacteriën. We zouden ook graag de klinische gevolgen van die persistentie evalueren."1. Nature Communications