...

Giffen van bijen, slangen, hagedissen, schorpioenen, spinnen, zeeslakken,... De mens is al zeer lang geboeid door giffen van dieren. Vorsers willen die toxines onderzoeken omdat ze zo selectief en specifiek zijn voor bepaalde moleculaire targets, in de hoop nieuwe geneesmiddelen te vinden, maar ook om ze te gebruiken in studiemodellen. "We weten al lang dat peptiden geëxtraheerd uit giffen selectiever zijn dan de klassieke geneesmiddelen met een laag molecuulgewicht. Apamine bijvoorbeeld, een toxine in bijengif, blokkeert zeer selectief en sterk een bepaald kaliumkanaal", aldus Vincent Seutin, die farmacologie doceert aan de faculteit geneeskunde van de Universiteit van Luik. Een handvol vorsers in chemie en farmacologie van de Universiteit van Luik heeft heel wat expertise ter zake opgebouwd. Vincent Seutin zorgt voor functionele analyse van toxines, Loïc Quinton onderzoekt de structuur van giffen, Frédéric Kerff analyseert de driedimensionale structuur van de eiwitten en Jean-François Liégeois houdt zich vooral bezig met het aspect farmaceutische chemie. Er werd/wordt wereldwijd heel wat onderzoek verricht om geneesmiddelen te maken van stoffen in giffen van dieren. Helaas met vrij weinig succes 1. Prof. Seutin geeft het voorbeeld van een toxine van een zeeslak, ziconotide, dat door de FDA werd goedgekeurd als pijnstiller, maar dat wegens belangrijke bijwerkingen uit de handel diende te worden gehaald. "In andere therapeutische domeinen zoals het centrale zenuwstelsel zijn wel succesverhalen te melden zoals bivalirudine, een anticoagulans, en exenatide, een GLP-1-agonist, die wordt gebruikt bij diabetes", voegt hij eraan toe. Exenatide, een incretinomimeticum, is een synthetische vorm van een peptide die wordt teruggevonden in het speeksel van het gilamonster (Heloderma suspectum), een hagedis. Andere voorbeelden zijn eptifibatide en tirofiban, geëxtraheerd uit slangengiffen, die worden gebruikt bij een acuut coronair syndroom omwille van hun plaatjesaggregatieremmende en antitrombotische eigenschappen. Sommige stoffen uit giffen worden soms gebruikt als farmacologische tools, ook al zijn er geen therapeutische toepassingen voor. "Het zullen misschien nooit geneesmiddelen worden, maar ze zijn zeer nuttig om targets te identificeren. Analyse van het werkingsmechanisme en de structuur van een peptide zoals apamine kan evenwel helpen bij het ontwikkelen van andere stoffen, alkaloïden bijvoorbeeld. Ook dat aspect is erg belangrijk", beklemtoont hij. Een mooi voorbeeld daarvan zijn de ACE-remmers. In de jaren zestig heeft Sérgio Ferreira, een Braziliaans farmacoloog, vastgesteld dat de bloeddruk van mensen die werden gebeten door de slang Bothrops jararaca, sterk daalde. "Aanvankelijk werd een peptide teruggevonden in het gif van die adder: teprotide. Wetenschappers hebben onderzocht wat de cruciale structurele elementen van die peptide zijn en hebben vervolgens een alkaloïde stof gesynthetiseerd: captopril, de eerste ACE-remmer die in de handel werd gebracht. Maar niet alleen peptiden zijn interessant. Want als je hun werkingsmechanisme kent, kan je ook stoffen maken die erop gelijken en die zich door hun fysicochemische eigenschappen beter lenen om er geneesmiddelen van te maken", stipt de specialist aan. Op dit ogenblik voert de Luikse groep vooral onderzoek uit naar de SK-kanalen, die kunnen worden geblokkeerd door apamine. "Die SK-kanalen beïnvloeden de activiteit van de neuronen van het centrale zenuwstelsel en gedeeltelijk van neuronen, die meespelen bij de pathogenese van depressie bijvoorbeeld", zegt prof. Seutin. "Blokkering van die kanalen verbetert verschijnselen van depressie bij proefdieren. Nu proberen de vorsers geneesmiddelen te vinden die die kanalen blokkeren. Er is al een stof bekend die na systemische toediening door de bloed-hersenbarrière gaat en een effect heeft in een diermodel." "Momenteel voeren we vooral onderzoek uit naar de target van toxines. Loïc Quinton en het biotechbedrijf Alphabiotoxinen dat giffen produceert, hebben een programma ad hoc op touw gezet. Misschien zal dat ons op het spoor zetten van stoffen die op andere targets inwerken." De groep van de Universiteit van Luik voert ook onderzoek uit naar ASIC-kanalen (Acid-Sensing Ion Channel), die plaatselijke acidose waarnemen. "Door die kanalen te blokkeren, hopen we pijnstillers te ontwikkelen die perifeer werken (in tegenstelling tot opiaten, die in het CZS werken). De tot nog toe overtuigendste toepassingen van stoffen van giffen betreffen de plaatjesaggregatie, de stolling, diabetes en pijn", concludeert prof. Vincent Seutin.1. Pharmacological Res 2016;112:30-36